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日本干细胞-确认世界上首个通过iPS药物开发发现的肌萎缩硬化症治疗候选药物的有效性①

日期:2021-11-24 10:41作者:admin

1. 肌萎缩侧索硬化症治疗候选药物

2021年5月,庆应大学的研究小组(医学部神经内科:中原仁教授领导)进行了关于肌肉萎缩侧索硬化症(ALS: Amyotrophic Lateral Sclerosis)的治疗候选药物的发表,该疾病的症状是全身肌肉逐渐变得无力,是一种疑难杂症。

该治疗药物候补是使用人工多能性干细胞(IPS细胞)的药物开发系列,是药物开发目标的探索研究结果发现的化合物,在本次发表中已经完成了给患者服用的临床试验(临床试验),确认了其安全性和有效性。

使用iPS细胞寻找药物开发靶点和药物种子的研究被称为“ iPS药物开发”,但它是世界上第一个确认iPS药物开发所发现的治疗性候选药物有效性的临床试验。

2. 肌萎缩侧索硬化症 (ALS)是什么样的疾病?

在日本国内,每10万人中每年有1~2.5人会患上ALS,国内的患者人数约为1万人。

当转换为患病率时,每10万人中约有10人,其中约5%被归类为家族性ALS。

如果是家族性ALS的话,已知约20%是最常见的SOD1基因突变,其次是FUS基因突变。

肌萎缩性侧索硬化症的症状是大脑和脊髓的神经细胞中异常的蛋白质累积而引起的。

已知的临床症状包括下运动神经元症状、上运动神经元症状、延髓麻痹症状、认知功能障碍、阴性症状和手裂。

下面就其中具有代表性的两种症状进行说明。

2-1. 认知功能障碍

大约一半的ALS患者会出现人格改变、行为障碍、语言障碍和执行功能障碍等症状。

这是认知功能障碍,被归类为大脑中的额叶功能障碍。

2-2. 阴性症状

这个症状中包括四大阴性症状,感觉障碍、眼球运动障碍、膀胱直肠障碍、褥疮。

ALS发病早期不出现阴性症状,但常出现在晚期,如果在发病后一到两年需要呼吸机,则早期可能会出现眼球运动障碍。

从解剖学上看,上位运动神经元和下位运动神经元均呈散发性、进行性变性、脱落的神经变性疾病,被归类为运动神经元疾病。

2-3. 盐酸罗匹尼罗

ALS是一种没有根本治疗方法的疾病,通过这项研究,我们开始看到了确立治疗方法的道路。
研究小组收集了ALS患者的细胞,并从这些细胞中构建了iPS细胞。

利用iPS细胞,将其分化成再现疾病细胞性质的神经细胞,注入约1200种现有药物,调查其效果。

2016年,明确了这项研究中的药物有望作为治疗药物候选。

该研究报告证实了该治疗药物在临床试验中的有效性和安全性。

使用的药物是,用于治疗脑神经系统的疑难杂症之一帕金森病的“盐酸罗匹尼罗”。

久光制药的HARUROPI,葛兰素史克的ReQuip,仿制药有共创未来制药、共和药品工业、东和药品、泽井制药等。

盐酸罗匹尼罗作用于神经刺激配体和受体的相互作用,还作用于多巴胺能突触。

正如前文所述,不久前才有研究发现,这种药可以作为ALS的治疗药物。

2018年,庆应义塾大学医学院冈野秀之教授领导的研究小组利用ALS患者构建的iPS细胞诱导病变神经元分化,并尝试了约1200种现有药物。

结果发现,盐酸罗匹尼罗会激活细胞的线粒体,细胞不容易死亡

ALS有好几种类型,这项研究使用了占ALS9成类型的22名患者的细胞来制造神经细胞。

在22个人的神经细胞中,盐酸罗匹尼罗对16个神经细胞有效。

在这项研究之前,有小组通过导入基因制作小鼠模型进行研究,但有观点认为模型小鼠的ALS可能无法完全复制人类的ALS。

因此,庆应大学发表的研究成果备受关注,有望为ALS治疗方法的开发和建立做出巨大贡献。

针对这项研究,庆应大学的一个研究小组于2018年宣布将开始使用盐酸罗匹尼罗的临床试验。

不仅是ALS,利用iPS细胞发现的药物进入临床试验,这在日本国内已经是第三例。

临床试验于2018年开始,临床试验计划是在ALS发病后5年内的患者和20名20~80岁的患者使用6个月以上。

结果显示,从有效性来看,ALS导致的肌肉力量和活动量下降的水平与未注射ALS相比得到了抑制,也就是说下降速度变慢了。

与一直处于“治疗方法仅是对症疗法,无法进行根治性治疗”状态的患者相比,盐酸罗匹尼罗可延缓ALS症状进展约6个月或7个月,并在本研究中得到证实。

如果连续服用盐酸罗匹尼罗,并且在未来的研究中优化剂量和服用模式,则可以预期会有更高的效果。

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