干细胞荣枯盛衰的机制研究——多细胞组织的分层和干细胞动力学

1.干细胞基础研究的重要性

iPS细胞出现以来，使用干细胞的再生医疗有了很大的进步，进行了很多临床研究。

有几个临床研究已经将实用化摆在眼前，今后使用干细胞的再生医疗会有更大的进步。

另一方面，研究干细胞分子机制的“基础研究”也有很多研究机构和研究团队在进行。

关于干细胞中发生了什么，随着分析技术的进步，基因表达水平得到了详细的分析，蛋白质的功能分析也得到了全面的分析，每天都有大量的研究论文发表。

很多论文都是根据得到的实验结果预测分子等的运动，并提出假说的论文。最近，把解析干细胞的视角作为“体内的干细胞”来分析统一理论和统一模型的研究也很盛行。

这次介绍的研究是关于这个干细胞理论的内容。

兼任广岛大学统合生命科学研究所教授和京都大学生命科学研究科特命教授的本田直树博士研究组提出了关于干细胞的统一理论，并通过实验数据显示了其可行性。

本田直树博士兼任两所大学的教授，同时还担任自然科学研究机构生命创成探究中心的客座教授。

研究小组由本田直树教授、研究生吉户香奈以及本科生中牟田旭组成。

他们提出了描述肠道和骨髓等组织中的干细胞按照怎样的规律不断供给成熟(分化)细胞的统一理论，并通过自己取得的实验数据证明了其合理性，发表在论文上。

2.关于研究的内容

首先是研究的要点。

・提出了综合记述多细胞组织中干细胞行为的统一理论。
・根据这个理论预言了现有模型中不存在的现象，与从实际组织中得到的数据进行了对照。

从这个研究成果来看，如果干细胞的稳态维持发生异常的话，有可能会发生的疾病，从数理学的角度进行预测和解析，有可能发展成技术。

在由许多细胞构成的组织中，干细胞是按照怎样的秩序供给分化细胞的，多年来一直是个谜。

迄今为止，人们提出了两种假说，支持这两种假说的研究者也展开了争论。

一种是遵循组织的层次性的假设。

组织内存在的少数干细胞作为指挥塔，一个一个地产生分化细胞。

这个模型是在干细胞概念被提出的时候，多年来得到了很多研究者的支持。

为了对抗这一假说，最近发表的一种假说是“干细胞之间是否在进行中立的竞争”。

但是，研究人员认为关键在于这两个假说并非完全对立。

研究队伍着眼于“并不完全对立的两个假说”，最终提出了包含这些假说的数理模型。

3.关于干细胞的两个假说

我们来详细分析一下假设。

首先，在“层级模型”中，位于数种细胞构成的层级（等级制度）最顶层的干细胞作为主干细胞，在需要的时候会产生一个分化细胞。

在“中立竞争模式”中，否定了主控干细胞的存在，干细胞群通过中立竞争产生分化细胞。

这种分化细胞的产生只是概率问题，不一定是由少数的指挥塔发出信号产生的。

因此，研究团队着眼于“现有的两种模式并不一定矛盾，虽然存在对立的部分，但也存在共通的部分”。

为了实现阶层模型和中立竞争模型的无缝连接，研究团队首先构建了将两个模型进行全面连接的数理模型。

为了使数理模型可视化，需要将其公式化，研究团队以“描述细胞增殖和分化的概率过程”为基础进行了公式化。

细胞的增殖和分化是干细胞所具有的特性，如果用能够说明这个概率过程的公式，就可以正确预测干细胞的行为。

在研究小组构筑的数理模型中，干细胞首先产生干细胞。

产生的干细胞在产生干细胞之间进行竞争，产生分化细胞。

首先，主干细胞不是直接分化成需要的细胞，而是先产生能成为分化细胞的干细胞，产生的干细胞形成群进行竞争。

这个数理模型的参数是主干细胞和竞争干细胞的增殖速度，通过调节这个速度，根据条件的不同，可以同时再现阶层模型和中立竞争模型。

而且，中间状态也能再现，是将两个假说毫无矛盾地连接起来的数理模型。

该小组将这种中间状态命名为“阶层中立竞争模式（hNC模式）”。

4.再现干细胞增减分化细胞增减的模型

使用这个数理模型进行模拟的话，可以预言一个干细胞产生的细胞数量会出现反复增减的现象。

这种动向可以用“荣枯盛衰”来表现。

细胞的增减表现为细胞数的猝发现象，包含这一现象的模型，预计将对组织的恒常性维持机制的阐明做出贡献，而且造血干细胞的实验数据也表明这个数理模型是正确的。

通过数值模拟和数学分析，预言了阶层中立竞争模型中会发生细胞集团的爆发，这意味着什么呢？

来源于各主干细胞的克隆，不会稳定地与其他的克隆共存，也不会对其他的克隆进行攻击使其灭绝。

通过重复短暂的繁荣（细胞数量增加）和衰退（细胞数量减少），形成类似于“共存”的状态。

近10年来，在众多研究小组分析并获取的数据中，从克隆大小分布的尺度规则到中立竞争模型的支持逐渐增加。

曾经有一段时间，阶层模型中提出的作为“司令塔”的“主干细胞”不存在的假说得到了广泛的支持。

但是，数学分析表明，即使实验数据显示的是尺度定律，也不能成为中立竞争模型的证据。

为了实际证明研究小组提出的阶层中立竞争模式，有必要与实际数据进行对照。

利用先前研究获得的猴子造血干细胞数据进行分析，发现克隆大小的时间序列显示细胞集体突发，克隆大小的概率分布与阶层中立竞争模型的预测一致。

用数理模型预测生命现象的研究出乎意料地古老，从很久以前就开始了这样的研究。

例如，孟德尔定律中的9：3：3：1也可以说是一个数理模型。

数理模型显示了具有某种性状的个体的出现频率，但近年来，越来越多的研究开始将更加复杂的生命现象数理模型化，以便于预测。

未来，基于数理模型的研究肯定会有进一步的进展，但在这之前应该有临床数理模型的构建和治疗模型的公式化。

本文由日文网站翻译而来，原链接：https://stemcells.or.jp/hnc/