JMT日本干细胞——通过线粒体酶抑制剂发现新的抗癌机制—利用癌症组织的特征治疗新的癌症

在日本医学研究开发机构下一代癌症医学创新研究项目上，微生物化学研究所所长川田和高级研究员吉田俊治郎等人通过线粒体呼吸链复合物I抑制剂酸化肿瘤环境，阐明了一种新的抗癌机制。

呼吸链复合物I抑制剂被认为通过抑制癌细胞的能量代谢，耗尽了癌细胞的能量来源ATP，并表现出抗癌作用。然而，由于负责癌细胞主要ATP生产的代谢途径发生了各种变化，呼吸链复合物I抑制剂作为能量耗尽指标的抗癌药物开发并不总是产生良好的结果。

本研究组在分析间苯胺的作用机制过程中，发现间苯胺具有呼吸链复合物I抑制活性。此外，由于呼吸链复合物I抑制剂抑制了氧化磷酸化途径，发现细胞内乳酸的积累和细胞外的乳酸分泌得到促进，细胞内外pH值降低，癌细胞的生长得到抑制​。呼吸链复合物I抑制剂通过酸化的抗癌机制是全新的，作为化合物的抗癌机制，与能量消耗无关。

此外，由于存在于肿瘤中的间质细胞增强了这种酸化程度，因此有望将其应用于已知具有丰富间质细胞的胰腺癌的药物发现研究。

这项研究是与癌症研究所癌症研究所、癌症化疗中心和riken环境资源科学研究中心联合进行的。

图1 由于氧化磷酸化途径被呼吸链复合物I（复合I）抑制剂抑制，乳酸在细胞内的积累和细胞外的乳酸分泌得到促进，细胞内外的pH值降低，癌细胞的生长被抑制。

研究背景

固体肿瘤组织内不仅存在癌细胞，还存在各种细胞、细胞外基质和代谢物，癌细胞周围的环境称为肿瘤微环境，对癌细胞的生长起着重要作用。人们早就知道癌细胞和间质细胞之间的相互作用对于肿瘤微环境的构建尤其重要，但到目前为止，这种相互作用的抗癌药物还不得而知。研究小组发现间苯胺，认为这种癌细胞和间质细胞之间的相互作用可以通过化合物调节来抑制癌细胞的生长。由于间苯胺在共同培养癌细胞和间质细胞时具有强烈抑制癌细胞生长的活性，因此间苯胺具有在间质细胞存在下改变细胞外环境以抑制癌细胞生长的抗癌机制（图2B）。

图 2 A. 间苯胺的化学结构。 B． 间苯胺（ITV）在癌细胞单独培养和癌细胞和间质细胞共培养中对癌细胞的生长抑制活性。

研究结果

研究小组评估了间苯胺的活性，发现间苯胺是线粒体呼吸链复合物I的抑制剂（图3A）。此外，使用间苯胺和其他呼吸链复合物I抑制剂进行共培养实验后，发现间苯胺和其他呼吸链复合物I抑制剂在间质细胞存在时具有强烈抑制癌细胞生长的活性。

对处理间苯丙胺的细胞代谢的分析表明，氧化磷酸化途径被抑制，糖解系统增强，乳酸的产生增加（图3B）。我们还确定，在低pH条件下抑制呼吸链复合物I时，在GPR132的信号下PP2A促进S6K1的去磷酸化。 发现乳酸积累对PP2A对S6K1的去磷酸化也很重要。

图 3 A. 癌细胞线粒体呼吸链复合物I（共性I）的间苯胺（内韦诺林; ITV）和其他呼吸链复合物I抑制剂的活性抑制。 B． ITV（间苯胺）浓度依赖性地将癌细胞的代谢从氧化磷酸化途径转移到糖解系统。 OCR（Oxygen consumption rate; 耗氧速度：氧化磷酸化活性的指标。 ECAR（Extra-cellular acidification rates; 细胞外酸化率：糖解系统活性的指标。

这些结果表明，间苯丙胺和其他呼吸链复合物I抑制剂通过抑制氧化磷酸化途径，通过乳酸代谢的变化同时诱导细胞内外酸化，抑制癌细胞的生长。众所周知，癌细胞的糖解系统最初是增强的，氧化磷酸化途径趋于抑制，但在质细胞中，当处理呼吸链复合物I抑制剂时，乳酸分泌比癌细胞多，而氧化磷酸化主要用于能量生产。因此，呼吸链复合物I抑制剂被认为在间质细胞存在时表现出更强的抗癌活性。

此外，研究小组使用PDX（患者抗癌）小鼠模型对间苯丙胺进行抗癌活性评估。结果发现，与对照相比，服用间苯胺的小鼠肿瘤生长明显受到抑制（图4）。实验结果表明，呼吸链复合物I抑制剂可应用于胰腺癌的治疗。

图 4 A. 胰腺癌PDX小鼠模型中间苯胺（ITV）（12.5mg/kg）的抗癌活性。 图表下方的箭头是剂量日期。 维希克：药物管理的控制。 B． PDX小鼠肿瘤组织染色的结果。 通过ITV给药，S6K1下游S6的磷酸化得到显著抑制。 C． 小鼠酶移植模型中呼吸链复合物I抑制剂给药引起的肿瘤乳酸值与S6K1磷酸化强度的相关性。 通过呼吸链复合物I抑制剂，肿瘤中乳酸值和S6K1的磷酸化强度呈负相关。

未来展望

众所周知，糖解系统的活性增强是癌细胞的特征之一。因此，与正常细胞相比，癌细胞的乳酸分泌更多，固体肿瘤的pH值最初较低。研究小组发现，由于呼吸链复合物I抑制剂的抗癌活性在低pH条件下效果更好，固体肿瘤的酸性条件被认为是呼吸链复合物I抑制剂的目标。此外，由于呼吸链复合物I抑制剂的抗癌活性可以预期到肿瘤微环境，其中间质细胞较多，因此有望应用于胰腺癌的治疗，而胰腺癌迄今尚未建立有效的治疗方法。综上所述，本研究组发现的呼吸链复合物I抑制剂的新抗癌机制有望为迄今进行的呼吸链复合物I抑制剂的药物发现研究带来创新。此外，我们继续研究和开发由本研究组分离的间苯诺林，以开发抗癌药物。

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内容源于日本网站，参考链接：https://www.amed.go.jp/news/release_20211208-02.html