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利用iPS预防日冕感染取得进展,京大集团发现化合物组合

日期:2022-02-24 16:23作者:admin

利用iPS预防日冕感染取得进展,京大集团发现化合物组合
 
疫苗基本上是用来“预防”感染的,接种疫苗的人如果感染的话,可能只是比较轻微的症状,但并不能“治疗”冠状病毒感染。

如果病情严重,可能会对呼吸器官造成严重损害,因此无论如何都需要“治疗”的方法。

京都大学iPS细胞研究所的研究小组发现了与新型冠状感染的新治疗方法相关的化合物组合,并在美国的科学杂志上发表了论文。

该研究是利用人工多能性干细胞(iPS细胞)进行的研究,以iPS细胞研究所的高山和雄博士为中心进行。

2.冠状病毒感染的机制

冠状病毒的细胞表面有一种被称为尖峰蛋白的蛋白质。

当感染时,尖峰蛋白会与人体细胞表面的血管紧张素转换酶2 (ACE2)结合。

结合的尖峰蛋白被人类细胞的跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)切割,形成S1结构域和S2结构域。

其中,冠状病毒使用S2结构域,将自己的膜和人的细胞膜融合,侵入人细胞内。

从这个机制来看,冠状病毒的感染,人类携带的ACE2和TMPRSS2是必需的。

但是,最近发现除了ACE2和TMPRSS2以外,还有其他重要的分子。

举个例子,一种叫做neuropirin -1 (NRP-1)的蛋白质,另一种叫做BSG (CD147)的蛋白质。

神经皮林和BSG是冠状病毒感染神经细胞和免疫相关细胞T细胞时所必需的蛋白质。

在这项研究中,主要分析了神经氨酸-1、BSG、TMPRSS的作用。

这时,利用CROSPR系统对iPS细胞进行基因组编辑,用于分析。

3.什么是基因组编辑?

所谓基因组编辑,是指锁定目标,改变生物的基因、DNA上特定的碱基序列的技术。

确定了目标位置后,用具有剪刀作用的工具切断DNA。

被切断的DNA可以通过生物原有的基因组修复机制进行修复,但有时会因修复错误而发生变异。

利用这种变异来改变、转换生物的性状,从而制造出具有符合目的性质的生物,这就是基因组编辑的目的。

其中,常用的工具,起到剪刀作用的工具,就是CRISPR。

该系统通常被称为CRISPR/Cas9,是将原本用于排除细菌所携带的外来DNA的系统应用于基因组编辑的产物。

当病毒感染细菌时,病毒会在细菌中自我复制。

但是,细菌利用切断来自病毒的基因的手段来保护自己不受病毒的伤害。

起到保护作用的是一种叫做Cas9的酶。

Cas9酶一旦到达DNA上,就会以某个序列为目标进行切割反应。

因此,在进行基因组编辑时,并不是在DNA的任何地方都可以进行。

Cas9一口气切断两条DNA链。

因此,细胞内会立即进行两条链的修复。

由于DNA修复功能不依赖于细胞周期,所以只能采用将被切断的DNA末端连接起来的稍微粗暴的方法。

其结果,由于基因框架的偏差等,变异进入的概率增大。

因为接受编辑的基因不能制造目标蛋白质,所以出现了没有该蛋白质的细胞。

比较普通的细胞和没有蛋白质的细胞,如果有不同的部分,就可以认为蛋白质的存在很重要。

这次的情况是,在iPS细胞内的DNA上,采用切断对冠状病毒感染很重要的人类基因,使其发生变异,使其功能不全进行分析的方法。

4.抑制对新冠病毒感染至关重要的蛋白质

根据基因组编辑的分析,在冠状病毒感染时起作用的人类蛋白质是儿茶蛋白酶B,也就是以前说的TMPRSS2。

如果通过基因组编辑使这两种蛋白质同时失效,尽管ACE2还存在,冠状病毒的感染效率也会大幅降低。

这样的话,抑制或抑制儿茶素B和TMPRSS2的功能的药物、化合物可以有效地防止冠状病毒的感染。

为了证实这一猜想,研究团队使用了儿茶素B的抑制剂CA-074甲基酯和TMPRSS2的抑制剂甘菊酯进行分析。

结果,与同时通过基因组编辑使儿茶素B和TMPRSS2功能不全时一样,成功抑制了冠状病毒的感染。

CA-074甲基酯和卡莫斯塔特两者已被证明是有效的,但同时表明,如果化合物抑制和抑制儿茶素B和TMPRSS2的功能,它可以是预防冠状病毒感染的药物。

以制药公司为中心进行的创药,给人的印象是从头开始制作药物,但像这次这样的情况细菌也在增加。

使用iPS细胞等,明确了感染日冕病毒所需的蛋白质等功能,不是新的化合物,而是从目前为止发现或合成的化合物中找出有效果的物质,作为药物候补的创药方法。

如果已经作为药剂使用的药物有效果的话,就可以用比从头开始制作药物更少的步骤,向临床现场供应。

因为制药公司已经有了生产线,所以只要获得几项许可,就可以作为药剂供应给临床现场。

对于人的安全性,如果是已经被使用的药的话也已经被确认了,所以只要在新使用的情况下确认安全性,就可以作为药品在临床中使用。

以iPS细胞为代表的干细胞,在这种新型的药物研发中发挥着巨大的作用,已经有好几种药物被作为治疗其他疾病的药物使用,期待其产生新的效果。

但是,此次确定的对抑制冠状病毒感染有效果的两种化合物CA-074甲基酯和甘菊酯中,甘菊酯已经用于慢性胰腺炎的急性症状,以及术后反流性食道炎。

但是,孕妇或可能怀孕的妇女应避免服用甘菊。

此外,低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童的安全性尚未确定。

这个“安全性没有被确立”,并不是说危险,而是说“没有使用经验”,所以安全性也有被确认的可能性。

另一方面,CA-074甲基酯由于没有作为药物使用的经验,所以要作为针对冠状病毒感染的药物使用,有几个障碍。

然而,当冠状病毒被感染时,通过清楚地识别进入人体细胞的关键分子,有效化合物和治疗方法的目标被确定,这是控制冠状病毒的一大步。
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