1.干细胞研究组挑战癌症研究
这次介绍的研究,虽然不是直接解析
干细胞的研究,但是是研究干细胞的研究团队,在和其他领域的共同研究中,使用在干细胞研究中积累的经验获得了新的知识的一个例子。
是以熊本大学研究生院先导机构的学振特别研究员冈香织博士、河村佳见助教、三浦恭子副教授的小组为中心,由熊本大学研究生院生命科学研究部、东京大学医科学研究所先进病态模型研究领域、京都大学iPS研究所、广岛大学研究生院、岩手医科大学医齿药综合研究所组成的大规模研究。
研究主题是研究裸鼹鼠这种被称为“具有癌症耐药性”的动物,试图探讨其机制。
这项研究得到了日本医疗研究开发机构“衰老机制澄清和控制项目”的支持,同时得到了再生医疗相关的“再生医疗实现据点网络程序(干细胞和再生医学创新岗位项目)”的支持。
再生医疗的技术正在向其他疾病研究领域扩散,即使是乍一看与干细胞没有直接关系的研究,最近也出现了利用再生医疗技术发展的动向。
2.裸鼹鼠是什么?
裸鼹鼠是很少听到的动物。顾名思义,老鼠是属于啮齿目的动物。
分布在埃塞俄比亚、肯尼亚、索马里等地,在其他地区看不到。
它的身体大小只有10厘米到15厘米左右,加上尾巴也不足20厘米,体重大的只有70克左右。
与其他老鼠不同,它的体表只有细小的体毛。因此,因为看起来是裸着的,所以有了“裸”这个形容。
因为生活在环境变动比较小的地区,所以没有调节体温的功能,自身体温也设定得比较低,这在哺乳动物中是非常特殊的类型。
栖息在地下,平均80头左右成群生活。在群体中,只有一对进行繁殖,其他的多数个体进行挖洞、筹集粮食、防御巢的工作。这一特征很像蜜蜂。
由于巢内反复发生近亲交配,所以个体间的亲缘度很高。这种高亲缘度与裸鼹鼠的特征——真社会性之间的关系经常被作为研究对象。
最近,其他特性也受到了关注。
3.抗压的裸鼹鼠
我们知道,裸鼹鼠对衰老、癌症、缺氧和无氧的耐受性都很好。
抗衰老的主要原因是维持健康的血管功能。虽然裸鼹鼠的生存环境变动不大,但有时也会变得严峻。这种情况下,会降低代谢率,避免多余的能量消耗,据说这种能力抑制了氧化引起的血管功能的下降。
在能量代谢的途径中,由于产生了诱导氧化的物质,所以这种氧化物对细胞产生了不良影响,但在裸鼹鼠中,这种影响被最小化,其结果血管功能可以维持比较长的时间。
关于低氧耐受性,有研究报告指出,在无氧状态下的裸鼹鼠可以忍受18分钟。在这个实验中,忍耐了18分钟的裸鼹鼠并没有受到太大的伤害。
恐怕,在变成无氧状态的时候,与通常的氧呼吸不同的结构产生了能量,但进行了这项研究的队伍将继续他们的研究,认为“说不定与由于心脏疾病等变成无氧状态的时候发生的损伤防止治疗相关”。
4.对癌症的耐药性
裸鼹鼠的最长寿命可达37年,是啮齿类中寿命最长的。在此期间,不易发生与衰老相关的疾病。
癌症被分类为与衰老相关的疾病,但裸鼹鼠几乎没有癌症。
说到癌症,很多人认为是人类的疾病,但意外的是,在多种多样的动物身上都能看到癌症,而在裸鼹鼠身上几乎看不到癌症。
由此可见,裸鼹鼠体内存在抗癌机制,由此成为了研究对象,但一直未能发现其机制。
此次,研究小组在阐明癌症耐药性方面取得了重要研究成果,并发表了论文。
该研究的主要内容是,将诱导致癌的化合物裸注射给裸鼹鼠,诱导其致癌。
届时,裸鼹鼠将对致癌诱导表现出抵抗性,这一机制将成为裸鼹鼠对癌症耐受性的核心。
研究小组使用3-甲基胆蒽、DMBA/TPA(7,12-Dimethylbenz[a]anthracene/Phorbol ester.12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate)这两种致癌性化合物,试图诱导多个裸鼹鼠患癌症,但在2年以上的长时间内,一次也没有确诊过癌症。
但是,通过这些化合物的注射,裸鼹鼠与其他动物一样,产生了导致癌症的DNA障碍和细胞死亡。
但是,与其他动物相比,被称为致癌原因之一的“炎症反应”被抑制得很低。
这个反应不仅是化合物引起的致癌诱导,在紫外线照射引起的皮肤癌诱导实验中也能看到,紫外线引起的致癌也观察不到。
也就是说,由于没有发现对致癌很重要的炎症反应,所以被认为是获得了癌症耐性。
老鼠在诱导致癌时,会激活名为程序性坏死的细胞坏死路径。
程序性坏死是细胞预先编程的细胞坏死,细胞膜破裂,细胞内容物向外释放。
其结果,根据细胞内容物诱导炎症反应,而这种炎症反应与致癌有关。
另一方面,在裸鼹鼠身上没有发现这种程序性坏死,结果也没有因细胞内容物的释放而产生炎症反应。
原因是称为RIPK3(receptor interacting protein kinase 3)、MLKL(Mixed lineage kinase domain-like)的基因发生突变,如果是普通动物,这种基因会导致程序性坏死。 由于裸鼹鼠的突变,基因不能发挥作用,并且不能诱导程序性坏死。
通常,改变RIPK3、MLKL发挥功能的老鼠的基因,使其丧失基因功能的话,确实会对致癌产生影响,炎症反应也会变弱。
从这个结果可以得出结论,裸鼹鼠的癌症抗性是RIPK3、MLKL基因变异所获得的能力。
一般来说,人们认为基因变异会不利于生存,但自然界中有很多通过基因变异获得比其他生物更有利于生存的性状的例子。
更引人注目的是,RIPK3、MLKL基因也是与动物老化相关的基因。
前面已经说过,在啮齿类动物中,裸鼹鼠的寿命非常长,其原因可能归结于RIPK3、MLKL基因的变异。
但是,如果我们现在失去了RIPK3和MKLK基因的功能,也许能够获得癌症耐受性功能,但是其他的恒常性,也就是说,维持生物体内环境恒定的能力可能会出现异常。
裸鼹鼠在进化过程中掌握了应对RIPK3和MLKL基因变异的方法,所以现在能够在具有抗压能力的情况下生存。
由于生存区域有限,裸鼹鼠很难作为实验动物使用,不过,也许将来会给我们人类的疾病提供重要的知识。