JMT日本干细胞——分析阐明胃肠道神经内分泌癌症的病理学-揭开世界第一难治癌症的真相，有望促进药物开发②

研究内容

本研究包括胃肠道NET和NEC（共115例）的详尽基因组分析（全基因组分析、全外泌体分析、全转录组分析（RNA-seq）、甲基化分析和ATAC-seq分析。因此，由于发病机制完全不同，两者是不同的疾病。

胰腺衍生的NEC可分为"双典型"和"阿克纳尔型"，其来源细胞可能不同

NEC按器官对胰腺来源和非胰腺消化系统来源进行分类和分析。病理组织图像相似，但基因组异常与相似性不同。在胰腺起源的NEC中，TP53和RB1基因的异常是典型的。此外，胰腺衍生的NEC发现，它可以分为"双类型"和"帐户类型"。

前者具有KRAS基因突变，胰腺腺管细胞标记基因（SPP1和CFTR）的表达增加。后者没有KRAS突变，胰腺腺细胞标记基因（PTF1A）表达较高。"双类型"NEC 和"Acinar 类型"NEC 之间的差异可能是由于胰腺中每个源细胞的差异。"双型"可能很常见，因为它具有经常出现在普通胰腺癌中的KRAS突变，但由于CDKN2A和SMAD4基因在普通胰腺癌中很少出现异常，因此早期普通胰腺癌和双型NEC的方向可能不同（图3）。

图3 来自胰腺和非胰腺消化系统的NEC基因组异常示意图

胰腺源性NEC和非胰腺消化系统源性NEC的基因组异常存在差异

在来自非胰腺消化系统的NEC中，（1）TP53和RB1基因的异常，或（2）TP53和CCNE1或MYC基因的异常（（1）和（2）相互排斥）是特征性的，并且结构多态性已经很清楚，有很多。在非胰腺消化系统的NEC中，Notch基因家族的异常也得到了显著的发现。实际上，来自大肠粘膜有机体使用Notch信号抑制来诱导神经内分泌标记物西那普他林阳性细胞（图4）。 与来自非胰腺消化系统的NEC相比，5年生存率明显低于胰腺NEC的预后。此外，胃 NEC 和结肠 NEC 的病例表明，由于病毒感染（胃 NEC ：默克尔细胞多瘤病毒，结肠 NEC ：人类瘤病毒），癌症已经发生。在此类病毒致癌的情况下，TP53 和 RB1 基因没有异常。

图4：使用来自大肠的有机体验证非胰腺消化系统NEC中非tch基因家族异常的特征

上部：H>E（血氧林-Eosin）染色图像

底部：棕色显示西那普托菲丁阳性细胞

消化NEC不是脱甲基化，而是通过甲基化高表达神经内分泌系统的转录因子（SOX2等）

NEC的一个主要特点是SOX2和ASCL1是高表达的转录因子，这些转录因子控制分化成神经内分泌系统，并发现这是由于每个基因的启动子区域的甲基化。 一般来说，启动子区域的去甲基化增加了基因的表达，但最近也报告了这种相反的现象。 此外，ATAC-seq分析表明，SOX2周围在NEC中具有开放的染色质结构，SOX2表达较高，即促进基因转录。

从胃肠道NEC分化成腺癌或鳞状细胞癌的可能性​

在NEC的病理组织中，也可以观察到正常的腺癌和鳞状细胞癌，如果其成分超过30%，则称为MiNEN（混合神经多普伦-非神经多普鲁姆）。 许多MiNEN已经被认为是腺癌和鳞状细胞癌分化成神经内分泌系统，成为NEC。 然而，在这项研究中，通过比较这两种成分的基因组异常，观察到NEC中进一步积累的基因异常，从而颠覆了过去的概念，并表明有可能成为腺癌和鳞状细胞癌。

消化网的发病机制与NEC完全不同

另一方面，NET 已经证明，它的发展机制与 NEC 完全不同。NET，在NEC的许多情况下观察到的RB1基因没有异常。与NEC相比，基因突变较少，突变的主要基因是MEN1、DAXX和VHL基因。有趣的是，大约40%的胰腺网存在许多染色体水平缺失（染色体1、2、3、6、8、10、11、15、16、21和22），其中约三分之二的病例有MEN1基因突变。此外，在大约二分之一的病例中，许多染色体出现删除，在删除后，全基因组重复也发现发生了什么（图5）。MEN1基因编码一种叫做"门宁"的蛋白质，众所周知，Menin参与染色体的结构维护和DNA修复。因此，MEN1基因突变在细胞分裂时破坏染色体的分离机制，并导致这种现象。

图5 胰腺网的发病

机制：胰腺网中发现染色体水平缺失和全基因组重复等异常

NET 按细胞增殖程度和细胞分裂图像分为 G1、G2 和 G3。我们还发现，在恶性程度从G1和G2发展到G3的过程中，TP53和CDKN2A等基因异常已经积累起来。

研究结果对社会的影响（研究结果的意义）

研究结果揭示了胃肠道NEC的发病机制和进展机制，这是一种罕见和难治的癌症，在全基因组水平上。NEC的基因组异常与来自同一器官的普通癌症（腺癌和鳞状细胞癌）不同，现有分子靶向药物等药物靶向的基因异常较少，因此，目前发现癌症是难治的。然而，通过详细分析复杂和多样化的发病机制，并根据致癌机制定义新的亚组，有望促进分子靶向药物的药物定位和新药物发现。

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内容源于日本网站，参考链接：https://www.med.osaka-u.ac.jp/activities/results/2021year/yachida2021-12-9